Dolore cronico e disfunzione mitocondriale: quando il metabolismo cellulare diventa un driver della cronicizzazione
Una review pubblicata su Pharmacological Research analizza il ruolo centrale della disfunzione mitocondriale nella fisiopatologia del dolore cronico. Il danno mitocondriale non rappresenta soltanto una conseguenza del dolore cronico, ma uno dei principali motori della sensibilizzazione neuronale e della neuroinfiammazione. L'articolo che segnaliamo aggiorna il quadro dei meccanismi coinvolti e delle potenziali terapie mirate ai pathway energetici cellulari.
Gli autori della review, guidati da Ya-Qun Zhou e Wei Mei Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, sintetizzano le più recenti evidenze sperimentali e translazionali che collegano alterazioni energetiche cellulari, stress ossidativo, neuroinfiammazione e disfunzione dei circuiti neuro-immuni alle diverse forme di dolore persistente.
Secondo la review, il punto centrale è il fallimento bioenergetico neuronale. Nei neuroni sensitivi, altamente dipendenti dalla fosforilazione ossidativa, il deficit della catena di trasporto degli elettroni determina riduzione della produzione di ATP, perdita dell’omeostasi ionica e aumento dell’eccitabilità neuronale. Questo squilibrio favorisce allodinia, iperalgesia e attività ectopica spontanea, caratteristiche tipiche del dolore neuropatico. Gli autori sottolineano come il danno mitocondriale coinvolga soprattutto i complessi I e IV della catena respiratoria, ma osservano anche un fenomeno apparentemente paradossale: in alcune condizioni dolorose croniche si sviluppa una “iperattività metabolica maladattativa”, con aumento compensatorio della respirazione mitocondriale che finisce comunque per alimentare stress cellulare e sensibilizzazione nocicettiva.
Un secondo asse patogenetico riguarda lo stress ossidativo. La disfunzione della catena respiratoria aumenta la produzione di specie reattive dell’ossigeno di origine mitocondriale (mtROS), superando la capacità tampone dei sistemi antiossidanti endogeni. Le mtROS non rappresentano soltanto un marker di danno cellulare: agiscono come vere molecole di segnalazione pro-nocicettiva, attivando pathway infiammatori come NF-κB e MAPK e favorendo sensibilizzazione neuronale, apoptosi e neuroinfiammazione. Il lavoro evidenzia inoltre il ruolo dei canali TRPA1, particolarmente sensibili allo stress ossidativo, nel trasformare il danno redox in segnale doloroso persistente.
Particolarmente rilevante è l’analisi delle alterazioni dell’omeostasi del calcio. I mitocondri, fisiologicamente coinvolti nel buffering intracellulare del Ca²⁺, in condizioni patologiche sviluppano sovraccarico calcico attraverso l’iperattivazione dell’MCU (mitochondrial calcium uniporter) e la ridotta funzione dei sistemi di estrusione. Il risultato è l’apertura del mitochondrial permeability transition pore (mPTP), il collasso del potenziale di membrana mitocondriale e l’attivazione delle vie apoptotiche neuronali. Gli autori descrivono questo fenomeno come uno dei principali punti di convergenza tra eccitotossicità, stress ossidativo e degenerazione neuronale.
La review dedica ampio spazio anche al ruolo immunologico dei mitocondri. In seguito al danno cellulare, componenti mitocondriali come mtDNA, cardiolipina e peptidi formilati vengono rilasciati nel citoplasma e agiscono come mitochondrial damage-associated molecular patterns (mtDAMPs). Questi segnali attivano inflammasomi, in particolare NLRP3, inducendo produzione di IL-1β e IL-18 e sostenendo una neuroinfiammazione persistente. Un aspetto interessante evidenziato dagli autori è che tali processi non coinvolgono soltanto microglia e cellule immunitarie periferiche, ma avvengono direttamente anche nei neuroni sensitivi.
Dal punto di vista biologico, il lavoro descrive il dolore cronico come una patologia della “qualità mitocondriale”. Mitofagia inefficiente, ridotta biogenesi e alterazioni della dinamica di fusione/fissione impediscono infatti il ricambio degli organelli danneggiati. L’iperattivazione di Drp1 e la frammentazione mitocondriale emergono come caratteristiche ricorrenti in molte forme di dolore neuropatico, infiammatorio e oncologico. Questo assetto determina accumulo di mitocondri depolarizzati, riduzione dell’efficienza energetica e perpetuazione dei circuiti infiammatori.
Uno dei contributi più utili della review è l’analisi comparativa dei diversi fenotipi di disfunzione mitocondriale nelle principali sindromi dolorose croniche. Nella neuropatia diabetica prevalgono alterazioni della respirazione mitocondriale e frammentazione neuronale; nella chemioterapia-indotta emergono danno ossidativo e degenerazione assonale; nella fibromialgia vengono documentati deficit sistemici di ATP, riduzione del CoQ10 e aumento dei marker infiammatori e ossidativi nel sangue periferico. Anche nel dolore oncologico osseo e nell’osteoartrosi vengono osservati pattern convergenti di neuroinfiammazione mitocondrio-mediata.
Sul piano terapeutico, gli autori delineano un panorama in rapida evoluzione. Diversi approcci sperimentali mirano direttamente ai mitocondri: antiossidanti mitocondrio-targeted come MitoQ e Mito-TEMPO, modulatori della biogenesi mitocondriale attraverso l’asse PGC-1α/NRF1/TFAM, agonisti AMPK, inibitori di Drp1, stabilizzatori del mPTP e precursori del NAD⁺ come nicotinamide riboside. Vengono inoltre discussi approcci più innovativi, inclusi nanozimi mitocondrio-selettivi e strategie di trasferimento intercellulare di mitocondri sani da cellule gliali o macrofagi verso neuroni danneggiati.
Pur riconoscendo i limiti dell’attuale evidenza clinica, prevalentemente preclinica, gli autori sostengono che la medicina del dolore stia entrando in una fase di transizione concettuale: dal semplice controllo sintomatico alla modulazione dei meccanismi cellulari che sostengono la cronicizzazione. Alla luce di queste evidenze - commenta il dottor Tommaso Laddomada, terapista del dolore presso il Policlinico di Monza - si evidenzia la necessità di ripristinare la funzione mitocondriale in concomitanza con il trattamento eziologico del dolore e con interventi di neuromodulazione mirati.
In questa prospettiva, biomarcatori mitocondriali, profili metabolici e interazioni neuro-glia-immunità potrebbero diventare strumenti centrali per una futura medicina di precisione del dolore cronico.
Segnalazione dalla letteratura a cura di Tommaso Laddomada
18 maggio 2026
Fan YL, Dai FY, Wang JY, Dai XY, Song WL, Wu H, Gao SJ, Tao M, Zhang LQ, Liu TZ, Yang SG, Liu DQ, Zhou YQ, Mei W. Mitochondrial dysfunction as a driver of chronic pain: New insights and therapeutic prospects. Pharmacol Res. 2026 May;227:108170. doi: 10.1016/j.phrs.2026.108170. Epub 2026 Mar 21. PMID: 41871674.
