Cellule e tessuti umani negli studi preclinici: i gangli della radice dorsale

Il dolore è un'esperienza sensoriale ed emotiva solitamente innescata in risposta a uno stimolo nocivo. Un gruppo di neuroni sensoriali periferici, chiamati nocicettori, sono i primi neuroni attivati ​​dagli stimoli nocivi. I corpi cellulari dei neuroni sensoriali risiedono nei gangli trigeminali (TG) o nei gangli della radice dorsale (DRG), situati bilateralmente e adiacenti al tronco cerebrale o alla colonna vertebrale. Questi neuroni pseudounipolari danno origine a un ramo periferico che innerva gli organi bersaglio, ad esempio pelle o visceri, e un ramo centrale che termina nel tronco cerebrale o nel corno dorsale del midollo spinale [4]. I neuroni sensoriali sono estremamente eterogenei, con più sottopopolazioni, ciascuna dotata di una costellazione di proprietà di risposta a stimoli non nocicettivi e nocicettivi. I neuroni nocicettivi non solo sono responsabili della segnalazione della presenza di danno tissutale acuto, ma sembra che svolgano un ruolo essenziale nel mantenimento del dolore e dell'ipersensibilità associati a molti stati di dolore cronico. Pertanto, la comprensione delle basi molecolari e cellulari della trasmissione del segnale all'interno e attraverso i nocicettori è essenziale per lo sviluppo di trattamenti efficaci e sicuri per il dolore. 

Piattaforme sperimentali per lo studio del dolore

Sebbene sia eticamente consentito condurre alcuni studi sul dolore su volontari umani, questi studi hanno una portata ristretta, generalmente coinvolgono individui sani e raramente sono suscettibili di interventi sperimentali volti a rivelare meccanismi. Di conseguenza, la comprensione meccanicistica della nocicezione e del dolore è stata in gran parte derivata dallo studio di modelli animali in generale e di topi e ratti in particolare [23]. Sebbene nei roditori e negli umani molti meccanismi fisiopatologici siano i medesimi, importanti differenze a livello anatomico, molecolare e cellulare hanno molto probabilmente contribuito al fallimento nel trasferire nella pratica clinica alcuni farmaci antidolorifici sperimentali. Queste importanti lacune stanno iniziando a essere colmate utilizzando il tessuto del sistema nervoso umano. L'uso dei tessuti del sistema nervoso umano ha il potenziale per migliorare la nostra comprensione delle basi molecolari e cellulari della nocicezione e della sua modulazione nell'uomo. Serviranno anche come piattaforma cellulare per interrogare il valore traslazionale di bersagli e farmaci prima di intraprendere costosi studi clinici sull'uomo [26]. Pertanto, in questa scheda informativa ci concentreremo sugli studi sui neuroni DRG umani.

Nocicettori, recettori, canali ionici e dolore

Per necessità, i nocicettori sono normalmente quiescenti e limitano le risposte agli stimoli nocivi. Tuttavia, questi neuroni possono essere sensibilizzati. La sensibilizzazione è caratterizzata dall'emergere di attività spontanea, da una soglia di attivazione ridotta e/o da un'aumentata risposta agli stessi stimoli in una varietà di condizioni tra cui lesioni nervose, infiammazione dei tessuti e disordini metabolici o genetici, che contribuiscono e possono causare dolore cronico [5]. I recettori specializzati che si trovano nelle terminazioni nervose dei nocicettori sono attivati ​​da stimoli nocivi, portando a potenziali generatori che avviano impulsi nervosi sotto forma di potenziali d'azione, che sono generati da un insieme di canali ionici voltaggio-dipendenti. Questi potenziali d'azione si propagano dalla periferia al midollo spinale, dove i neurotrasmettitori vengono rilasciati dalle estremità assonali. Successivamente, il segnale viene trasmesso ai neuroni del midollo spinale e quindi ai centri cerebrali, dove il segnale viene interpretato come dolore [4].  Numerose evidenze supportano l'idea che la sensibilizzazione possa essere dovuta a cambiamenti in uno qualsiasi di questi passaggi, dalla trasduzione del segnale al rilascio del trasmettitore. Un ostacolo al trattamento mirato è che i processi cellulari alla base della sensibilizzazione sembrano variare a seconda del tipo di lesione, del sito della lesione, del tempo successivo alla lesione, del sesso, della storia precedente e della genetica, comprese le possibili differenze di specie tra modelli animali e umani. La comprensione delle basi molecolari dell'eccitabilità dei nocicettori umani e della loro sensibilizzazione è quindi fondamentale per lo sviluppo di nuovi e più efficaci farmaci per il trattamento del dolore. 

Ruolo dei neuroni DRG umani nella ricerca per chiarire il meccanismo del dolore

Molto di ciò che sappiamo sulle basi molecolari e cellulari della nocicezione è stato ricavato dallo studio dei neuroni del ganglio dorsale (DRG) dei roditori. Studi precedenti sui neuroni DRG umani in genere coinvolgevano un numero limitato di neuroni DRG a causa della scarsità di tessuto umano vitale [2; 8; 36]. Questo sta cambiando grazie a un maggior recupero di tessuto umano da donatori di organi o da autopsia e da miglioramenti nei metodi per isolare e mantenere i neuroni in coltura per studi molecolari e funzionali [6; 12; 37]. L'uso dei DRG umani ha confermato la conservazione dei meccanismi di base della risposta dei nocicettori agli stimoli riscontrati nei modelli di roditori. Tuttavia, ha anche scoperto importanti differenze che sfidano alcuni concetti stabiliti negli studi sui roditori, come verrà discusso in seguito.

Differenze specie-specifiche nel trascrittoma e nella composizione cellulare dei neuroni DRG

Utilizzando eleganti analisi morfologiche e funzionali, diverse sottopopolazioni di neuroni DRG di roditori sono state collegate a modalità sensoriali specifiche. Più recentemente, l'avvento di nuove tecnologie di sequenziamento ha consentito studi a livello unicellulare e l'esame dettagliato del trascrittoma DRG ha confermato l'identità di sottogruppi di neuroni DRG responsabili di modalità sensoriali specifiche nel topo e nei primati [14; 30; 35; 41]. Tuttavia, la demarcazione dei sottogruppi di neuroni sensoriali modalità-specifici nei neuroni DRG umani non è allineata con le specie modello in molte modalità potenzialmente importanti [18; 20; 25; 27; 31; 32]. Per esempio, i nocicettori umani mancano della separazione distintiva dei nocicettori peptidergici e non peptidergici che sono stati riportati nei neuroni del topo, mentre l'espressione del recettore termico TRPV1, che è attivato anche dalla capsaicina è più diffusa nei neuroni dell'uomo che nei neuroni DRG dei roditori [31-33]. Questi risultati ci richiedono di pensare attentamente all'interpretazione degli esperimenti funzionali che si basano sulla manipolazione di sottopopolazioni geneticamente definite di neuroni DRG nei topi, poiché le stesse demarcazioni di tipo cellulare non sono completamente conservate nel DRG umano. Poiché le informazioni continuano a emergere da tali studi di profilazione sul DRG umano, queste informazioni devono essere integrate con i dati di altre specie per migliorare la nostra capacità di tradurre i bersagli [ndt: farmacologici] in terapie.

Differenze specie-specifiche nelle proprietà del canale ionico e del recettore

Con immediata rilevanza per lo sviluppo di nuovi trattamenti per il dolore, gli studi sui DRG umani stanno mostrando proprietà distinte di canali ionici e recettori che sono target per lo sviluppo di analgesici. Mentre l'espressione dei canali ionici e dei recettori che regolano la scarica neuronale è altamente conservata nei neuroni DRG di roditori e umani, ci sono notevoli differenze specie-specifiche nelle proprietà biofisiche e farmacologiche di canali e recettori [8; 10; 12; 13; 16; 29; 36; 40]. 

I neuroni DRG dei roditori hanno soglie più basse per la generazione del potenziale d'azione rispetto ai neuroni DRG umani [6; 12], il che suggerisce una divergenza nell'abbondanza relativa o nelle proprietà biofisiche dei canali ionici delle due specie. Hartung et al [13] hanno notato differenze specie-specifiche nell'entità e nelle proprietà biofisiche dei canali del calcio attivati ​​ad alta tensione voltaggio-dipendenti, che svolgono un ruolo essenziale nel rilascio del neurotrasmettitore alla prima sinapsi nel corno dorsale del midollo spinale. Zhang et al [40] hanno osservato che la sensibilità delle correnti di sodio nei neuroni DRG umani alla tetrodotossina bloccante selettiva dei canali del sodio è inferiore a quella dei neuroni DRG dei roditori. Sebbene questi studi sul DRG umano siano preziosi per stabilire una base di conoscenza, ci sono esempi in cui i risultati generati da diversi laboratori che studiano i neuroni DRG umani non sono del tutto coerenti, per esempio nelle proprietà biofisiche della corrente di sodio resistente alla tetrodotossina [12; 40]. È interessante notare che le differenze più sorprendenti nei risultati riportati in questi due studi erano associate alle proprietà biofisiche delle correnti resistenti alla tetrodotossina nei neuroni DRG di ratto, evidenziando il potenziale impatto dell'eterogeneità dei neuroni sensoriali che sono stati registrati sui risultati generati. Un altro esempio è la differenza nelle proprietà biofisiche e farmacologiche dei recettori ionotropi dell'acetilcolina nei neuroni DRG umani, che sono diversi da quelli trovati nei topi o nei ratti [39]. Questa differenza specie-specifica potrebbe spiegare perché gli agonisti per questi recettori alla fine hanno fallito negli studi clinici per il trattamento del dolore [9; 11; 24; 28].

Oltre ai canali voltaggio-dipendenti e ai recettori ionotropi, sono stati esaminati anche i recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) per [n.d.t.: lo sviluppo di] possibili analgesici. Diversi studi hanno dimostrato alcune differenze funzionali e anatomiche dei recettori oppioidi, cannabinoidi e altri metabotropi tra roditore e DRG umano [1; 3; 7; 18; 19]. Dopo l'attivazione ligando-dipendente dei GPCR, lo studio del grado di conservazione dei meccanismi di segnalazione del secondo messaggero intracellulare e dell'espressione genica indotta dal segnale può essere una via importante per validare la traslazione funzionale di nuovi analgesici o scoprire nuovi meccanismi per la modulazione dei nocicettori tra le specie.  

Man mano che la disponibilità e l'uso dei neuroni DRG umani si espandono e più dati vengono raccolti da gruppi indipendenti, emergerà un quadro più chiaro della gamma di differenze. È già evidente, tuttavia, che le differenze specie-specifiche nell'espressione e nelle proprietà di canali e recettori stanno rimodellando le nostre opinioni sulle basi molecolari e cellulari della nocicezione [17]. 

Limiti e opportunità per tradurre queste conoscenze in pratica clinica

I dati degli studi sui neuroni DRG umani sono ancora in numero limitato e l'accesso a questo tessuto non è ancora ampiamente disponibile. Il tessuto è per lo più disponibile solo da donatori di organi, che per definizione hanno subito un evento catastrofico, o da resezioni chirurgiche o autopsie rapide, e quindi etichettare questi neuroni come "normali" è discutibile. Infatti, i donatori di organi sono selezionati per essere esenti da malattie infettive, disturbi e tumori che sono spesso responsabili di dolore cronico e possono compromettere i trapianti. Tuttavia, stanno emergendo studi sui neuroni DRG da pazienti con condizioni di dolore cronico [15; 21] e il confronto con i dati dei neuroni raccolti da soggetti senza una diagnosi di dolore sarà esplicativo. È importante sottolineare che i set di dati esistenti non sono sufficientemente completi per affrontare l'eterogeneità tra donatori sulla base di una serie di fattori (alcuni facilmente identificabili e altri sconosciuti, comprese differenze sia biologiche che storiche), che probabilmente contribuiscono alla variabilità interindividuale tra esseri umani in risposta a stimoli nocivi. Pertanto, sono necessari ulteriori e più ampi studi che utilizzino i neuroni DRG umani, inclusa la raccolta di informazioni dettagliate sulla storia dei donatori. Questo può essere fatto solo quando più tessuto viene regolarmente recuperato e ampiamente diffuso. 

Anche le differenze specifiche della specie nelle proprietà dei canali ionici e nella farmacologia possono essere esplicative per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del dolore. Per esempio, Walker et al [38] hanno determinato che il canale umano Nav1.7, che è un obiettivo importante per lo sviluppo di farmaci per il trattamento del dolore, è > 200 volte più resistente di quanto previsto per il blocco della neurotossina saxitossina e hanno identificato due residui nel vestibolo esterno del canale che sono differenti tra i canali Nav di primati e non primati, e che sono alla base della resistenza alla tossina. Basandosi su queste informazioni, un derivato della saxitossina è stato sviluppato come bloccante selettivo Nav1.7 per i test clinici come antidolorifico [22; 34]. 

Nel complesso, ci si aspetterebbe che le differenze di specie nelle proprietà dei canali ionici e dei recettori conferiscano diverse proprietà di attivazione di questi neuroni e la loro risposta ai farmaci, rendendo imperativo che i nuovi farmaci siano testati sui loro target nelle cellule umane appropriate. Inoltre, sarà necessaria un'associazione basata sulla funzione di sottoinsiemi di neuroni DRG umani con modalità sensoriali specifiche cercando di sviluppare trattamenti per il dolore basati sui meccanismi. Con il crescente accesso ai neuroni umani e con i continui miglioramenti nella loro caratterizzazione, potremmo ottenere una migliore efficienza nel trasferire i risultati da modelli animali e l'identificazione di nuovi bersagli che non avrebbero potuto essere previsti dagli studi su modelli animali. 

Autori

Sulayman D. Dib-Hajj, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA
Robert W. Gereau IV, Washington University Pain Center and Department of Anesthesiology, St. Louis, Missouri, USA
Steve Davidson, Department of Anesthesiology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio, USA
Theodore J. Price, PhD, School of Behavioral and Brain Sciences, Dallas, Texas, USA
Michael S. Gold, Pittsburgh Center for Pain Research and Department of Neurobiology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA

Traduzione a cura di
Lorenza Saini, Associazione Italiana per lo Studio del Dolore
Daniele Battelli,  EDPM, MD Specialist in Anestesia, Terapia intensiva e Terapia del Dolore, Ospedale di Stato della Repubblica di San Marino

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